L'edifici gòtic constava de quatre ales que envoltaven un pati porticat que fou acabat l'any 1417. Durant el segle XVI, en una de les moltes modificacions que ha anat patint l'edifici, es va enderrocar una de les ales i s'hi construí un altre pati porticat unit al primer. En aquest espai és on hi ha una gran escala monumental, també construïda en el decurs d'aquesta modificació, que dóna accés a la sala de lectura de la Biblioteca de Catalunya. A mà dreta, entrant pel carrer Hospital, hi ha una petita església gòtica; és d'una sola nau, amb volta de canó, arcades laterals i dues capelles annexes.

Al pòrtic de llevant hi ha una casa del segle XV, que era l'arxiu de l'Hospital; la planta baixa té un pòrtic flamíger d'arcs escarcers i capitells molt calats.

El claustre gòtic, que va ser també obra de Guillem d'Albiell, manté encara tres ales amb arcs apuntats entre contraforts i alguns capitells amb figuracions que recorden l'art romànic.

Els diversos hospitals que hi va haver a Barcelona fins a finals de segle XIV depenien de la caritat ciutadana, i moltes vegades es van enfrontar entre ells a causa del fet d'haver de dependre de l'Ajuntament, del Bisbat o del Capítol de la Catedral. Per això, de cara a racionalitzar el sistema hospitalari, i especialment l'administració econòmica, el Consell de Cent va decidir, l'any 1401, de fusionar les institucions hospitalàries més importants de la ciutat en una de sola, i va nomenar una comissió encarregada de negociar amb l'Església. Amb aquesta finalitat, el març del mateix any es va acordar de construir l'Hospital de la Santa Creu, que s'havia d'instal.lar a la Casa de Malalts d'en Colom, propietat del Capítol de la Catedral, com a resultat de l'agrupació de L'Hospital de mesells de Sant Llàtzer, que acollia els leprosos i que depenia del Capítol, el d'en Marcus (a càrrec del municipi), el del Canonge Vilar (lligat al Capítol de la Catedral), el dels pelegrins (dels Canonges de Santa Anna), i el d'En Desvilar o Santa Marta, administrat pel municipi.

Les obres s'iniciaren l'any 1401, i l'any 1406 ja s'havia construït la nau de llevant i mitja de la del nord.

Entre els anys 1401 i 1444 es va construir l'església.

A partir de l'any 1511 s'iniciaren unes importants obres que no varen acabar fins ben entrat el segle XVII; fou quan es construí la nau de ponent i el tancament del pati claustral per la part nord. La construcció de les escales monumentals està datada en l'any 1585. Durant el segle XVIII les obres continuaren, va ser quan es va construir el xamfrà Hospital-Egipcíaques i es van unificar les façanes del carrer Hospital. La resta de les edificacions adossades es van anar construint al llarg de tot el segle XIX.

El creixement demogràfic de la ciutat, cada cop més fort, va omplir aviat aquestes instal.lacions hospitalàries que, en no poder-se ampliar, van quedar degradades a causa de l'amuntegament de la gent. Però fins a començament d'aquest segle no se'n va decidir el trasllat a un hospital nou, el de la Santa Creu i de Sant Pau. L'edifici vell va ser adquirit per l'Ajuntament que en va iniciar la restauració. Fins al 1930 no es va acabar de desallotjar tot, i entre el 1931 i el 1939 s'hi va ubicar l'Institut d'Estudis Catalans. La restauració general de l'antic hospital, i sobretot les naus per a poder-hi instal.lar la Biblioteca de Catalunya, la va fer l'arquitecte Florensa. Actualment acull diverses institucions culturals com són, a més de la Biblioteca, l'Escola Massana (des del 1935), l'Institut d'Estudis Catalans i dues biblioteques públiques de la Diputació de Barcelona.